임상 시험 설계

1상 시험은 새로운 약물이나 치료법이 인간에게 처음 투여되는 단계이다. 주로 소수의 건강한 지원자(보통 20~100명)를 대상으로 안전성과 약동학적 특성을 평가하는 것을 목표로 한다. 이 단계에서는 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설(약동학)과 인체에 미치는 영향(약력학)을 조사하며, 최대 내약 용량을 확인한다.

안전성 평가가 최우선 과제이다. 연구자들은 다양한 용량을 투여하며 발생하는 부작용을 모니터링하고, 생리학적 지표(혈압, 심박수 등)와 혈액 검사 등을 통해 약물의 영향을 관찰한다. 용량은 매우 낮은 수준에서 시작하여 점진적으로 증가시키며, 용량-반응 관계를 파악한다.

1상 시험의 결과는 후속 2상 시험의 적정 용량과 투여 방식을 결정하는 근거가 된다. 이 단계에서 심각한 안전성 문제가 발견되면 해당 약물의 개발은 중단될 수 있다.

2상 시험은 1상 시험에서 안전성이 어느 정도 확인된 약물이나 치료법의 유효성을 처음으로 평가하는 단계이다. 주요 목표는 특정 질환 또는 상태에 대한 치료 효과를 탐색하고, 적절한 용량을 확정하는 것이다. 이 단계에서는 비교적 소규모의 환자 집단을 대상으로 하며, 위약 대조군을 포함하거나 다른 활성 대조약과 비교하는 경우가 많다. 2상 시험은 치료법이 유망한지 여부를 판단하여 대규모 3상 시험을 진행할지 결정하는 중요한 관문 역할을 한다.

설계는 주로 무작위 배정과 맹검법을 적용하지만, 1상보다 더 많은 환자를 포함한다. 연구자들은 다양한 용량을 시험하여 최적의 용량-반응 관계를 찾고, 잠재적인 부작용을 계속 모니터링한다. 주요 평가 항목은 치료 효과의 지표(예: 종양 크기 감소, 증상 점수 개선)와 안전성 프로필이다. 이 단계에서 수집된 데이터는 3상 시험의 구체적인 설계(예: 최종 용량, 주요 평가 종료점)를 수립하는 근거가 된다.

2상 시험은 탐색적 성격이 강하며, 때로는 여러 치료 군을 병행 평가하거나 환자 하위 군별 효과를 살펴보는 설계가 사용된다. 성공적인 2상 시험 결과는 치료법의 개념 증명을 제공하며, 이후 단계로의 진출을 위한 자금과 지원을 확보하는 데 결정적이다. 반대로, 유효성이 충분히 입증되지 않거나 예상치 못한 안전성 문제가 발생하면 개발이 중단될 수 있다.

3상 시험은 임상 시험의 가장 확정적이고 대규모 단계로, 새로운 치료법이나 의약품의 효과와 안전성을 최종적으로 평가하는 것을 목표로 한다. 2상 시험에서 유망한 효능과 수용 가능한 안전성이 확인된 후 수행된다. 이 단계에서는 실제 임상 현장과 유사한 조건에서 많은 수의 환자를 대상으로 새로운 치료법을 기존 표준 치료법이나 위약과 비교한다. 주요 목적은 치료 효과의 유의미성을 확립하고, 흔하지 않은 부작용을 발견하며, 위험-편익 프로필을 완성하는 것이다.

일반적으로 수백 명에서 수천 명에 이르는 다양한 인구 집단을 대상으로 한다. 이는 결과를 일반화하기 위해 중요하다. 연구는 무작위 배정과 이중맹검법을 적용한 무작위 대조 시험 설계로 진행되는 경우가 많다. 주요 평가 항목은 1차 종료점으로, 이는 치료의 주요 효능을 반영하는 객관적이고 측정 가능한 지표이다. 예를 들어, 항암제 시험에서는 무진행 생존기간이나 전체 생존율이, 고혈압 치료제 시험에서는 혈압 강하 정도가 1차 종료점이 될 수 있다.

성공적인 3상 시험 결과는 식품의약품안전처나 미국 식품의약국과 같은 규제 당국에 신약 허가를 신청하는 데 필요한 가장 중요한 근거 자료가 된다. 따라서 연구 설계와 운영은 매우 엄격하게 관리되며, 얻어진 데이터는 통계적으로 강력해야 한다. 시험 종료 후, 데이터는 포괄적으로 분석되어 치료법이 실제 임상적 유용성을 가지는지, 그리고 그 사용이 안전한지 여부를 판단한다.

4상 시험은 신약이 식품의약품안전처 등의 규제 기관으로부터 승인을 받아 시장에 출시된 후에 수행되는 사후 조사 연구이다. 이 단계의 주요 목적은 광범위한 환자 집단에서 장기적인 유효성과 안전성을 모니터링하는 것이다. 승인 전 단계인 3상 시험은 비교적 엄격하게 통제된 환경에서 제한된 수의 환자를 대상으로 하지만, 4상 시험은 실제 진료 환경에서 더 다양하고 많은 환자에게 적용될 때의 효과와 드물게 발생할 수 있는 이상반응을 확인한다.

이 시험은 일반적으로 대규모 관찰 연구의 형태로 진행되며, 때로는 무작위 배정 없이 진행된다. 수집하는 데이터에는 약물의 장기적 효능, 다른 약물과의 상호작용, 특정 하위 집단(예: 고령자, 간/신장 기능 장애가 있는 환자)에서의 효과, 그리고 경제성 평가(예: 약물 경제학) 등이 포함될 수 있다. 특히 승인 후에 새롭게 발견되거나 빈도가 증가하는 이상반응을 감시하는 것은 공중보건 차원에서 매우 중요하다.

4상 시험의 결과는 약물의 사용 지침(라벨)을 업데이트하거나, 시장에서의 위치를 재평가하며, 경우에 따라 규제 기관이 약물의 시판 허가를 취소하거나 사용을 제한하는 결정의 근거가 되기도 한다. 따라서 이 단계는 약물의 생애주기 관리와 지속적인 위험-편익 평가에 필수적인 부분이다.

무작위 대조 시험은 새로운 치료법이나 의학적 중재의 효과를 평가하기 위한 임상 시험 설계의 금본위제로 널리 인정받는다. 이 설계의 핵심은 연구 대상자를 두 개 이상의 군으로 나누는 과정에서 우연에 의한 선택 편향을 제거하는 무작위 배정을 적용하는 것이다. 일반적으로 하나의 군은 평가 대상인 새로운 중재(시험군)를 받고, 다른 군은 비교의 기준이 되는 대조군을 받는다. 대조군은 위약, 기존 표준 치료, 또는 다른 용량의 동일한 치료 등이 될 수 있다.

이 설계의 주요 장점은 무작위화를 통해 알려지거나 알려지지 않은 교란 변수들이 시험군과 대조군에 균등하게 분포될 가능성을 높인다는 점이다. 결과적으로 관찰된 효과의 차이가 실제 중재의 효과에 기인한 것인지, 아니면 군 간의 기저 특성 차이에서 비롯된 것인지 구분하는 것이 훨씬 용이해진다. 이는 관찰 연구와 구별되는 가장 중요한 과학적 강점이다.

무작위 대조 시험은 실행 방식에 따라 여러 하위 유형으로 나뉜다. 가장 일반적인 형태는 평행군 설계로, 대상자를 각 군에 한 번만 배정하여 시험 기간 동안 동일한 치료를 유지한다. 효과의 측정은 맹검법과 결합되어 더욱 강력해지는데, 특히 연구자와 대상자 모두가 치료 배정을 알지 못하는 이중맹검 방식이 바람직하다. 이는 평가 과정에서 발생할 수 있는 주관적 편향을 최소화한다.

이 설계는 이상적이지만, 실용적, 윤리적 제약으로 인해 항상 적용 가능한 것은 아니다. 예를 들어, 희귀 질환 연구에서는 충분한 표본을 모으기 어렵고, 일부 외과적 중재나 생활 방식 개입은 맹검이 불가능할 수 있다. 또한, 대조군에 효과가 입증된 기존 치료가 존재할 때 위약을 사용하는 것은 윤리적 문제를 제기할 수 있다. 이러한 경우 능동 대조군 설계나 다른 대안적 시험 설계가 고려된다.

교차 설계는 각 연구대상자가 두 가지 이상의 서로 다른 중재(예: 약물 A와 약물 B, 또는 약물과 위약)를 순서를 바꿔가며 받는 임상 시험 설계 방식이다. 이 설계의 핵심은 개인 내 비교가 가능하다는 점으로, 동일한 대상자가 실험군과 대조군 역할을 모두 수행한다. 따라서 개인 간 변이(예: 연령, 유전적 차이)의 영향을 통제할 수 있어, 동일한 통계적 검정력을 달성하는 데 필요한 표본 크기를 크게 줄일 수 있다.

일반적인 교차 설계는 두 개의 치료 기간으로 구성된다. 첫 번째 기간에는 대상자를 무작위로 두 군으로 나누어 한 군은 치료 A를, 다른 군은 치료 B를 받는다. 첫 번째 기간이 끝난 후에는 일정 기간의 세척기간을 둔다. 이 기간은 첫 번째 치료의 효과가 완전히 사라지고 두 치료 간의 상호작용 효과가 없어지도록 보장하기 위해 필요하다. 그 후 두 번째 기간에서는 두 군이 받은 치료를 서로 바꾸어 적용한다(교차). 최종적으로 모든 대상자는 치료 A와 B를 모두 경험하게 된다.

이 설계는 만성 질환의 증상 완화 치료나 효과가 비교적 빨리 사라지는 치료법을 비교할 때 특히 유용하다. 그러나 치료 효과가 지속되거나 질병이 치유되는 경우에는 적용하기 어렵다. 또한, 세척기간이 불충분하면 이월 효과가 발생하여 후속 치료 기간의 결과를 왜곡할 수 있다는 단점이 있다. 따라서 연구 설계 시 치료 효과의 지속 시간을 정확히 파악하고 적절한 세척기간을 설정하는 것이 매우 중요하다.

교차 설계의 주요 분석 방법은 일반적으로 분산분석 모델을 사용하며, 이 모델은 치료 효과, 기간 효과, 그리고 때로는 치료와 기간 간의 상호작용 효과를 평가한다. 기간 효과는 시간에 따른 대상자의 상태 자연적 변화나 학습 효과 등을 의미할 수 있다.

군집 무작위 시험은 개별 참가자가 아닌, 군집 단위로 개입을 무작위 배정하는 임상 시험 설계 유형이다. 여기서 군집은 병원, 진료소, 학교, 지역사회, 가족과 같이 자연스럽게 형성된 집단을 의미한다. 이 방법은 개별 무작위 배정이 윤리적, 실용적, 또는 관리상 불가능한 상황에서 주로 사용된다. 예를 들어, 의료진 교육 프로그램의 효과를 평가할 때 특정 병원 전체를 교육군이나 대조군으로 배정하는 경우가 이에 해당한다.

군집 무작위 시험의 주요 특징은 군집 내 개체들의 반응이 서로 독립적이지 않을 수 있다는 점이다. 이는 동일한 군집에 속한 개인들이 유사한 환경, 의료 서비스, 또는 사회적 영향을 공유하기 때문이다. 이러한 군집 내 상관관계는 표본 크기 계산과 통계적 분석 시 반드시 고려해야 할 요소이다. 분석은 일반적으로 군집을 분석 단위로 취급하거나, 다수준 모형과 같은 방법을 사용하여 군집 효과를 통합한다.

이 설계의 장점과 단점은 다음과 같이 정리할 수 있다.

군집 무작위 시험은 특히 공중보건, 1차 의료, 그리고 의료 서비스 제공 방식을 평가하는 실용적 임상 시험 분야에서 널리 활용된다. 연구 설계 시 군집의 크기와 수, 군집 내 상관관계의 정도를 사전에 정확히 추정하는 것이 유의미한 결과를 도출하는 데 중요하다.

실용적 임상 시험은 이상적인 연구 환경이 아닌, 실제 임상 현장에서의 치료 효과를 평가하기 위해 설계된 시험이다. 전통적인 무작위 대조 시험이 엄격한 선정 기준과 표준화된 치료 프로토콜을 통해 내적 타당도를 극대화하는 데 중점을 둔다면, 실용적 임상 시험은 외적 타당도, 즉 연구 결과가 일상적인 진료 환경에 적용될 수 있는 정도를 높이는 것을 목표로 한다.

이러한 시험은 연구 대상자의 선정 기준을 완화하여 더 다양한 환자 집단을 포함하고, 중재 방법도 임상의의 재량에 더 많이 맡기는 경우가 많다. 비교군으로는 기존 표준 치료가 사용되며, 무작위화는 이루어지지만 맹검법은 적용되지 않거나 부분적으로만 적용되는 것이 특징이다. 종료점 역시 환자의 생존, 주요 합병증 발생, 재입원률 등 임상적으로 의미 있는 지표를 선호한다.

실용적 임상 시험의 장점은 그 결과가 실제 진료에 대한 의사 결정에 직접적으로 도움을 줄 수 있다는 점이다. 그러나 연구 환경의 통제가 상대적으로 느슨하기 때문에 중재 효과를 정확히 측정하는 데 방해가 되는 변수들이 많을 수 있다는 한계도 있다. 이 설계는 새로운 치료법의 효과를 처음 확인하는 탐색적 단계보다는, 이미 효능이 입증된 중재를 다양한 실제 상황에서의 효과와 비용 효율성을 비교 평가할 때 주로 활용된다.

통계적 검정력은 귀무가설이 실제로 거짓일 때, 이를 올바르게 기각할 수 있는 확률을 의미한다. 즉, 임상 시험에서 실제로 존재하는 치료 효과를 통계적으로 유의미하게 발견해낼 수 있는 능력을 수치화한 것이다. 검정력은 일반적으로 1에서 2종 오류의 확률(베타, β)을 뺀 값(1-β)으로 계산되며, 대부분의 임상 시험에서는 80% 또는 90% 이상의 검정력을 목표로 설계한다.

표본 크기 결정에서 통계적 검정력은 효과 크기, 유의수준(알파, α), 그리고 표본 크기 자체와 밀접한 관계를 가진다. 효과 크기가 클수록, 유의수준이 높을수록, 표본 크기가 클수록 검정력은 증가한다. 연구자는 이러한 요소들을 균형 있게 조정하여, 현실적으로 달성 가능한 표본 크기 내에서 충분한 검정력을 확보할 수 있는 설계를 찾아야 한다.

검정력이 부족한 임상 시험은 실제로 유의미한 치료 효과가 존재함에도 불구하고 통계적으로 유의하지 않다는 결론을 내릴 위험이 높다. 이는 연구 자원의 낭비를 초래하고, 잠재적으로 유용한 치료법이 폐기되는 결과를 가져올 수 있다. 따라서 사전 표본 크기 계산을 통해 적절한 검정력을 확보하는 것은 임상 시험 설계의 핵심적 단계이다.

효과 크기는 실험군과 대조군 사이에 존재하는 치료 효과나 결과 차이의 실제 크기를 의미하는 통계적 척도이다. 임상 시험에서 표본 크기를 결정할 때 가장 중요한 요소 중 하나로, 효과 크기가 클수록 그 차이를 검출하는 데 필요한 피험자 수는 적어진다.

효과 크기는 여러 방식으로 표현된다. 연속형 변수(예: 혈압 강하량)의 경우, 두 군 평균의 차이를 합동 표준편차로 나눈 표준화 평균 차이(Cohen's d)가 흔히 사용된다. 범주형 변수(예: 사망 유무)의 경우, 위험비, 오즈비, 위험도 차이 등이 효과 크기를 나타내는 지표로 활용된다. 연구자는 연구 시작 전에 임상적으로 의미 있는 최소 효과 크기를 사전에 정의해야 한다.

효과 크기의 추정치는 기존 문헌, 예비 연구 데이터, 또는 임상 전문가의 합의를 바탕으로 설정된다. 표본 크기 계산 시 설정한 효과 크기가 실제 효과보다 지나치게 크게 설정되면, 연구는 실제 존재하는 효과를 검출할 수 없는 2종 오류(위음성)를 범할 위험이 높아진다. 반대로 지나치게 작은 효과 크기를 가정하면 필요 이상으로 많은 피험자를 모집하게 되어 비용과 시간이 낭비되고 윤리적 부담이 커질 수 있다.

임상 시험에서 탈락률은 연구 시작 시 등록된 참가자 중 시험을 완료하지 못하고 중도에 이탈하는 비율을 의미합니다. 탈락률을 사전에 현실적으로 예측하고 시험 설계에 반영하는 것은 결과의 타당성을 유지하는 데 필수적입니다. 탈락이 무작위로 발생하지 않고 특정 치료군이나 특정 특성을 가진 참가자에게 집중될 경우, 선택 편향이 발생하여 치료 효과를 과대 또는 과소 평가할 위험이 있습니다.

표본 크기를 계산할 때는 목표로 하는 통계적 검정력을 달성하기 위해 필요한 최소 참가자 수에 탈락 예상 비율을 추가로 고려합니다. 일반적으로 계산된 최소 표본 크기(N)를 (1 - 예상 탈락률)로 나누어 최종 모집 인원을 산정합니다[1]. 이는 탈락자를 대체할 여분의 참가자를 확보하여 최종 분석 시 충분한 데이터를 확보하기 위함입니다.

탈락률을 최소화하기 위한 전략도 중요합니다. 참가자와의 원활한 소통, 방문 일정의 유연한 조정, 교통비 지원 등의 편의를 제공하는 것이 일반적입니다. 또한, 의도치 치료 분석과 같은 분석 방법을 사전 계획에 포함시켜, 탈락자 데이터도 분석에 포함시킴으로써 탈락이 결과에 미치는 영향을 평가하고 완결성 있는 결론을 도출할 수 있습니다.

무작위 배정은 임상 시험에서 연구 대상자를 시험군과 대조군에 할당할 때 편향을 최소화하기 위한 핵심 절차이다. 대상자의 특성(예: 나이, 성별, 질병 중증도)이 각 군에 고르게 분포되도록 하여, 관찰된 결과 차이가 실제 치료 효과에 기인한 것인지 확인하는 데 필수적이다. 단순 무작위 배정은 동전 던지기나 난수표를 이용하는 것과 같이 각 대상자를 동일한 확률로 각 군에 할당하는 가장 기본적인 방법이다. 그러나 소규모 시험에서는 우연히 군 간 불균형이 발생할 수 있다는 단점이 있다.

이를 보완하기 위해 제한적 무작위화 방법이 사용된다. 층화 무작위 배정은 연구 결과에 중요한 영향을 미칠 수 있는 예후 인자(예: 질병 단계, 연령대)를 기준으로 대상자를 먼저 층으로 나눈 후, 각 층 내에서 별도로 무작위 배정을 수행한다. 이 방법은 군 간에 이러한 핵심 변수들의 균형을 보장한다. 블록 무작위 배정은 미리 정해진 블록 크기(예: 4명 또는 6명) 내에서 각 군에 할당될 인원 수를 고정하고, 블록 내에서 할당 순서를 무작위화한다. 이는 시험 진행 중 특정 시점에서든 두 군의 대상자 수가 크게 벌어지지 않도록 유지하는 데 유용하다.

보다 정교한 방법으로는 동적 무작위화가 있다. 이 방법은 시험이 진행되면서 누적된 대상자들의 특성 분포를 실시간으로 고려하여 다음 대상자를 배정한다. 최소화법은 가장 대표적인 동적 무작위화 기법으로, 새로 등록되는 대상자를 배정할 때, 그때까지 배정된 모든 대상자들의 특성(예: 평균 연령, 성별 비율)을 종합적으로 평가하여 군 간 불균형을 최소화하는 군에 할당한다. 이는 여러 개의 중요한 예후 인자를 동시에 균형 있게 통제해야 하는 복잡한 시험에 특히 적합하다.

각 무작위 배정 방법의 주요 특징은 다음과 같이 비교할 수 있다.

방법 선택은 시험의 규모, 주요 평가 변수의 수, 예후 인자의 중요성 등을 종합적으로 고려하여 결정된다. 올바른 무작위 배정은 시험 결과의 타당성과 통계적 검정력의 기초를 마련한다.

맹검법은 임상 시험에서 발생할 수 있는 편향을 줄이기 위해 사용되는 중요한 방법론이다. 이는 시험 참여자, 연구자, 또는 평가자가 어느 참여자가 어떤 치료군에 속하는지 알지 못하게 함으로써, 평가와 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는 주관적 요소를 통제한다. 맹검의 수준에 따라 단일맹검, 이중맹검, 삼중맹검으로 구분된다.

단일맹검은 참여자만이 자신이 받는 치료가 시험약인지 대조군 치료(예: 위약 또는 표준 치료)인지 알지 못하는 설계이다. 연구자나 평가자는 이를 알고 있어, 평가 과정에서 의식적 또는 무의식적 편향이 개입될 가능성이 남아 있다. 이중맹검은 참여자와 연구자(또는 치료 제공자 및 결과 평가자) 모두가 치료 배정을 알지 못하도록 하는 가장 일반적이고 표준적인 방법이다. 이는 평가의 객관성을 극대화한다. 삼중맹검은 참여자, 연구자, 그리고 시험 데이터를 분석하는 통계학자까지도 치료 배정 정보를 알지 못하게 하는 설계이다. 이는 최종 분석 단계에서도 편향을 배제하기 위해 사용되며, 특히 매우 중요한 임상 시험이나 민감한 결과를 다룰 때 적용된다.

각 맹검 수준의 적용과 장단점은 다음과 같이 정리할 수 있다.

맹검법의 선택은 시험의 목적, 치료의 특성(예: 뚜렷한 부작용으로 배정 군을 추측하기 쉬운 경우), 실용성, 그리고 윤리적 고려사항에 따라 결정된다. 모든 맹검 시험에서는 응급 상황에서 치료 내용을 즉시 확인할 수 있는 긴급 코드 공개 절차가 마련되어야 한다.

1차 종료점은 임상 시험에서 가장 중요한 평가 기준으로, 연구의 주요 가설을 검증하기 위해 사전에 정의된 주요 결과 지표이다. 이는 시험의 성공 여부를 판단하는 데 결정적인 역할을 하며, 표본 크기 계산과 통계 분석 계획의 근간이 된다. 일반적으로 1차 종료점은 환자의 생존율, 질병의 진행, 주요 증상의 호전 또는 특정 사건의 발생 여부와 같이 임상적으로 의미 있고 측정 가능한 변수로 설정된다.

1차 종료점을 선정할 때는 명확성, 객관성, 임상적 관련성, 그리고 측정의 신뢰성을 고려해야 한다. 예를 들어, 암 치료제 시험에서는 전체 생존기간이나 무진행 생존기간이, 고혈압 치료제 시험에서는 수축기 혈압의 변화량이 1차 종료점으로 자주 사용된다. 잘 정의된 1차 종료점은 연구 결과의 해석을 명확하게 하고, 규제 당국의 승인 심사에서 핵심적인 근거 자료로 활용된다.

1차 종료점의 수는 일반적으로 하나로 제한하는 것이 바람직하다. 다중의 1차 종료점을 설정할 경우, 통계적 검정을 위한 유의수준을 조정[3]해야 하며, 이는 연구 설계와 해석을 복잡하게 만든다. 따라서 연구 설계 단계에서 신중하게 논의되고 프로토콜에 명시적으로 기록되어야 한다.

2차 종료점은 연구에서 평가하는 추가적인 결과 지표이다. 1차 종료점이 연구의 주요 가설을 검증하는 핵심 지표라면, 2차 종료점은 치료 효과의 다른 측면이나 부수적인 영향을 평가하는 데 사용된다. 예를 들어, 주 치료 목표가 사망률 감소인 연구에서, 2차 종료점으로는 입원 기간, 삶의 질 점수, 특정 부작용 발생률 등이 포함될 수 있다. 이는 연구 중재의 전체적인 유익과 위해를 종합적으로 이해하는 데 기여한다.

2차 종료점의 분석은 탐색적 성격을 가지며, 새로운 가설을 생성하거나 치료 효과에 대한 추가 증거를 제공할 수 있다. 그러나 통계적 검증은 일반적으로 1차 종료점에 집중되므로, 2차 종료점에서 관찰된 통계적 유의성은 해석에 주의를 요한다. 다중 비교 문제로 인해 위양성 결과가 나타날 가능성이 있기 때문이다. 따라서 2차 종료점의 결과는 확인을 위한 추가 연구가 필요하다는 점을 전제로 설명된다.

연구 계획서에는 2차 종료점을 사전에 명확히 정의하고 측정 방법을 기술해야 한다. 사후적으로 데이터를 살펴보며 종료점을 선택하는 것은 편향을 초래할 수 있다. 또한, 2차 종료점 중에서도 특히 중요한 것은 연구의 전체적인 위험-편익 평가에 중요한 정보를 제공할 수 있다.

대리 종료점은 임상 시험에서 직접 측정하기 어렵거나 시간이 오래 걸리는 주요 임상 결과를 대신하여 사용되는 측정 지표이다. 예를 들어, 심혈관 질환 예방 약물의 효과를 평가할 때 '사망률'이나 '심근경색 발생률' 같은 주요 임상 종료점을 확인하려면 수년간의 추적 관찰이 필요하다. 이 경우, 콜레스테롤 수치나 혈압 강하 정도 같은 생물학적 지표를 대리 종료점으로 활용하여 연구 기간을 단축하고 비용을 절감할 수 있다.

그러나 대리 종료점의 사용에는 중요한 한계가 존재한다. 대리 지표가 최종 임상 결과와 확실한 상관관계를 가져야 하며, 치료가 대리 지표를 개선시킨다는 것이 반드시 환자의 실제 건강 상태(생존 기간, 삶의 질 등)의 개선으로 이어진다는 것이 입증되어야 한다. 역사적으로, 부정맥 억제제가 심실성 부정맥(대리 종료점)을 줄였으나 오히려 사망률(주요 종료점)을 증가시킨 사례[5]와 같이, 대리 종료점의 개선이 오히려 해로운 결과를 초래할 가능성도 있다.

따라서 대리 종료점을 임상 시험의 1차 평가 기준으로 채택할 때는 엄격한 과학적 검증이 선행되어야 한다. 일반적으로 다음과 같은 조건을 충족하는 지표가 적합한 대리 종료점으로 간주된다.

대리 종료점은 신약 개발 과정에서 초기 개념 검증(2상 시험) 단계에서 유용하게 활용되며, 최종 승인을 위한 결정적 근거로 사용되기 위해서는 규제 기관의 엄격한 심사를 받아야 한다.

연구대상자 보호는 임상 시험의 가장 핵심적인 윤리적 원칙이다. 모든 임상 시험은 헬싱키 선언과 같은 국제적 윤리 지침과 해당 국가의 규정(예: 식품의약품안전처의 규정)을 준수해야 하며, 연구대상자의 안전, 권리, 복지가 과학적 또는 사회적 이익보다 항상 우선시되어야 한다.

연구대상자 보호를 위한 주요 장치로는 연구윤리위원회의 심의와 승인이 필수적이다. 위원회는 연구 계획서, 동의서, 연구대상자 모집 자료 등을 검토하여 연구의 과학적 타당성, 위험-편익 비율의 합리성, 동의 과정의 적절성을 평가한다. 특히 취약한 계층(예: 아동, 인지 장애가 있는 사람)을 대상으로 할 때는 추가적인 보호 장치가 마련되어야 한다.

연구 진행 중 보호는 데이터 안전 모니터링 위원회의 활동과 밀접하다. DSMB는 중간 데이터를 검토하여 예상치 못한 심각한 위해 사건이 발생하거나 시험 치료군에서 명백한 해가 입증된 경우, 시험의 중단을 권고할 수 있다. 또한, 연구대상자에게는 시험 참여를 언제든지 이유 없이 중단할 수 있는 권리가 있으며, 이로 인해 불이익을 받지 않아야 한다.

동의 과정은 연구대상자가 임상 시험에 참여하기 전에 충분한 정보를 제공받고 자발적으로 동의를 표시하는 절차이다. 이는 연구대상자 보호를 위한 가장 핵심적인 윤리적 장치이며, 헬싱키 선언과 같은 국제적 규정 및 각국의 법률에 의해 엄격히 규정되어 있다. 동의는 단순한 서명이 아닌, 지속적인 정보 교환과 이해를 바탕으로 한 과정으로 간주된다.

정보제공동의서는 연구대상자가 이해할 수 있는 언어로 작성되어야 하며, 다음 내용을 명확히 포함해야 한다.

• 연구의 목적, 기간, 진행 절차

• 예상되는 이익과 잠재적 위험(부작용 포함)

• 대체 가능한 치료 옵션

• 개인정보의 비밀보장 및 이용 범위

• 보상 및 치료 보상에 관한 사항

• 연구 참여는 자발적이며 언제든지 철회할 수 있다는 점

동의 과정은 연구자가 대상자에게 모든 정보를 설명하고 질문에 답변하는 단계를 포함한다. 특히 취약한 계층(아동, 인지장애인 등)을 대상으로 할 경우 법정대리인의 동의와 본인의 어센트가 추가로 요구될 수 있다. 설명 후 충분한 고려 시간을 주는 것이 일반적이다.

동의는 일회성 사건이 아니다. 연구 진행 중 새로운 중요한 정보(예: 새로 발견된 위험)가 발생하면 연구자는 이를 대상자에게 알리고 추가적인 동의를 받아야 한다. 이는 동적 동의 개념과 연결된다. 또한, 장기 연구에서는 정기적으로 동의를 갱신하거나 확인하는 절차가 권장되기도 한다.

데이터 안전 모니터링 위원회는 임상 시험의 진행 과정에서 참가자의 안전과 복지를 보호하며, 시험 데이터의 무결성과 신뢰성을 유지하기 위해 설립된 독립적인 전문가 위원회이다. 이 위원회는 시험의 중간 데이터를 정기적으로 검토하여, 예상치 못한 심각한 위해나 명백한 효능이 조기에 확인될 경우 시험의 조기 중단 여부를 권고하는 역할을 한다. 특히 장기간 진행되거나 생명을 위협하는 질환을 대상으로 하는 시험에서 그 중요성이 크다.

위원회는 일반적으로 임상 의학, 생물통계학, 윤리학 및 관련 질병 분야의 전문가로 구성된다. 이들은 시험 스폰서나 연구자로부터 독립적으로 운영되어, 이해 상충 없이 객관적인 결정을 내릴 수 있다. 주요 임무는 중간 분석을 통해 치료군과 대조군 사이에 유의미한 유해 사건 발생률 차이나 효능 차이가 있는지 평가하는 것이다. 평가 결과에 따라 시험을 계속 진행하거나, 프로토콜을 수정하거나, 시험을 조기 종료할 것을 권고한다.

위원회의 운영은 사전에 수립된 운영 규정에 따라 이루어진다. 이 규정에는 데이터 검토 일정, 중단 기준, 의사 결정 절차 등이 명시되어 있다. 중단 기준은 주로 효능 또는 유해성에 대한 통계적 경계값을 사용하여 설정된다. 예를 들어, 일정 수준의 유의미한 유해성 증가가 확인되거나, 반대로 치료 효과가 너무 뛰어나 대조군에 대한 치료 배정을 윤리적으로 지속하기 어려운 경우가 이에 해당한다.

이러한 활동을 통해 데이터 안전 모니터링 위원회는 임상 시험의 과학적 가치와 참가자 보호라는 두 가지 핵심 원칙 사이의 균형을 유지하는 데 기여한다. 최종적인 시험 중단 결정권은 스폰서에게 있지만, 위원회의 권고는 매우 중요한 근거로 작용한다.

의도치 치료 분석은 임상 시험 데이터를 분석하는 주요 방법 중 하나로, 무작위 배정된 그룹에 따라 모든 연구대상자를 원래 배정된 치료군으로 분류하여 분석하는 접근법이다. 이 방법은 무작위화의 장점을 최대한 보존하기 위해 설계된다. 즉, 치료를 완전히 이행하지 않았거나 다른 치료로 전환한 대상자라도 처음 배정받은 군에 포함시켜 분석한다. 따라서 이 분석은 실제 임상 현장에서 발생할 수 있는 치료 순응도 문제를 포함한 효과를 평가하며, 치료법의 효과에 대한 보수적인 추정치를 제공하는 경향이 있다.

이 분석의 주요 목적은 무작위 대조 시험에서 발생할 수 있는 편향을 최소화하는 것이다. 연구대상자가 치료를 중단하거나 프로토콜을 위반하더라도 원래의 군에 남아있게 함으로써, 비교군 간의 균형을 유지하고 선택 편향이 분석 결과에 미치는 영향을 방지한다. 이는 치료의 효과를 과대평가하는 것을 막아준다. 예를 들어, 약물의 부작용으로 인해 중도 탈락한 대상자를 분석에서 제외하면, 남은 대상자들은 그 약물을 잘 견디는 집단이 되어 결과가 왜곡될 수 있다. 의도치 치료 분석은 이러한 탈락자들도 원래 배정된 군의 결과에 포함시킴으로써 더욱 현실적이고 일반화 가능한 효과 추정을 목표로 한다.

그러나 이 방법은 치료의 실제 효능을 과소평가할 수 있다는 한계를 지닌다. 많은 대상자가 배정된 치료를 제대로 받지 않았기 때문이다. 따라서 의도치 치료 분석 결과는 종종 치료의 효과를 가장 낮게 보여주는 추정치로 해석된다. 이러한 한계를 보완하기 위해, 프로토콜을 충실히 이행한 대상자만을 분석하는 순수치료 분석이나, 실제 받은 치료에 따라 군을 재분류하는 치료받은대상자 분석 등 다른 민감도 분석 방법과 함께 사용된다. 최종적인 결론은 이러한 다양한 분석 방법의 결과를 종합적으로 고려하여 내려진다.

민감도 분석은 임상 시험의 주요 분석 결과가 다양한 가정이나 데이터 처리 방법에 따라 얼마나 견고한지 평가하는 통계적 방법이다. 주로 의도치 치료 분석 결과를 보완하며, 시험 결과의 신뢰성을 높이고 잠재적 편향의 영향을 확인하는 데 목적이 있다. 이 분석은 프로토콜 위반, 데이터 결측, 분석 모델의 차이와 같은 요인들이 최종 결론을 바꿀 수 있는지 검토한다.

가장 흔한 민감도 분석 유형은 프로토콜을 충실히 이행한 참가자만을 대상으로 하는 프로토콜 분석이다. 예를 들어, 특정 치료를 충분히 받지 못했거나 주요 배제 기준을 위반한 대상자를 제외하고 분석을 수행한다. 다른 유형으로는 결측 데이터를 다루는 방법을 바꾸어 분석하는 것이 있다. 여기에는 최악의 시나리오를 가정하거나, 반복 측정 모델을 사용하거나, 다중 대체법을 적용하는 방식 등이 포함된다.

아래 표는 몇 가지 일반적인 민감도 분석 접근법과 그 목적을 요약한 것이다.

민감도 분석은 임상 시험 보고의 표준이 되었으며, CONSORT 지침과 같은 보고 가이드라인에서도 권장된다. 주요 분석 결과가 여러 민감도 분석에서도 일관되게 유지된다면, 그 결과는 더욱 강력하고 신뢰할 수 있는 것으로 간주된다. 반대로, 민감도 분석에서 결과가 크게 달라진다면, 연구 결론을 해석할 때 주의를 기울여야 하며, 이는 데이터나 연구 설계의 잠재적 한계를 지적하는 신호가 될 수 있다.